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EGFR-TKI一、二、三代靶向药的耐药对策

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查看8 | 回复0 | 2020-7-31 18:06:00 | 显示全部楼层 |阅读模式
EGFR-TKI第一、二、三代靶向药物的耐药对策首先,解释TKI(TKI是酪氨酸激酶抑制剂的缩写)是一种能抑制酪氨酸激酶活性的化合物  主要通过抑制细胞信号转导抑制肿瘤细胞的生长和增殖,促进细胞凋亡  然而,细胞包含复杂的信号转导途径。即使肿瘤细胞的某些信号通路被抑制,其它信号通路仍能传递信号,这些信号可能被补偿和上调,从而影响治疗效果。这是长期使用靶向药物会导致耐药性的原因之一  靶向突变型表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)用于治疗非小细胞肺癌已有10多年,并取得了良好的效果,积累了大量的经验  对第一代EGFR-TKI药物的研究主要集中在如何优化与其他疗法的组合,以实现最大的临床效益  经过EGFR·TKI的治疗,疾病最终会发展,大约60%的TKI耐药患者可以检测到T790M突变  为了克服EGFR-TKI耐药性,人们不断开发新一代TKI药物  第一代EGFR-特克:1。吉非替尼,阿斯利康,2。埃罗替尼,特罗克,3。埃克替尼,康马纳,第二代EGFR-特克,浙江北大制药有限公司,1。Tovok^TM  2.辉瑞公司开发的达科替尼(PF-00299804)抑制EGFR、HER2和HER4 3。奈拉替尼(HKI-272),惠氏制药有限公司,阿法替尼,其抑制EGFR和HER2,是由德国勃林格殷格翰公司开发的表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂,并已被批准用于治疗晚期非小细胞肺癌和HER2阳性的晚期乳腺癌患者  对于肺癌患者,阿法替尼(通常也称为2992)通常是继易瑞沙和特罗克尔耐药后的选择  然而,9291上市后,选择2992的患者数量有所减少,主要是考虑到他的不良反应比其他EGFR-TKI患者要大,而且有些患者耐药时间较短  然而,这不能作为所有患者放弃阿法替尼的理由  特别是那些计划盲目测试靶向药物的朋友,因为阿法替尼可以对抗许多突变基因,它是不能进行基因测试的患者不可或缺的选择  第三代EGFR-TKI 1。AZD9291 AZD9291是一种不可逆的EGFR抑制剂,对T790M抗性突变有效  AZD9291在一项I期多中心研究中进行了测试,包括剂量增加队列研究和随后的扩大队列研究(摘要8009^)  所有的病人都应该进行EGFR突变,或者用EGFR·TKI进行有效治疗  31人进入剂量增加队列研究,在未来201人的扩大队列研究中检测到T790M突变状态  这项研究发现,任何剂量组都没有剂量限制毒性,最大耐受剂量也没有确定  在232名患者中,只有4名患者因不良事件而减少了剂量,10名患者因不良事件而停止服药  在205名可评估患者中,客观缓解率为53%  不同剂量水平的缓解率相似。240毫克剂量组的缓解率最高(67%),总疾病控制率为83%  在107例T790M阳性患者中,客观缓解率为64%,疾病控制率(DCR)为94%。在50名T790M阴性患者中,OR为22%,DCR为56%  最长反应时间为7.5个月  当我们还沉浸在第三代EGFR-TKI成功克服了第一代EGFR-TKI的耐药性的欢欣鼓舞中时,第三代EGFR-TKI的继发性耐药性已经悄然到来  9291耐药的基本原理和后来的方案9291是EGFR-TKIs耐药的首选方案。大多数人在9291耐药后会有几种选择:1 .药物与大肠杆菌靶结合,如易瑞沙和特洛魁。  2、与cMET扩增药物联合使用,如184、280、克唑替尼  3.与V靶结合的药物,如凡德他尼、阿塞替尼4、与阿法替尼5结合的药物,以及改变的靶,如V靶、cmet扩增、alk靶、Her2等。相关靶标的代表性药物已在上文提及  一般来说,根据一些患者的经验,如骨转移,考虑联合184或克唑替尼,而脑转移将联合120  9291与伊特合并后,有效的就不多了  此前一些体外实验发现,第三代EGFR-TKI耐药机制可能包括MAPK1扩增、二级EGFR C797S突变和RAS信号通路激活  在这项研究中,研究人员通过分析AZD9291耐药标本的遗传和病理变化,发现了潜在的耐药机制  由此可见,AZD9291的耐药性并不是一个很新的手段,它只不过是旁路激活、组织学转化或EGFR配体激活  了解这些耐药机制有助于开发特定的治疗方法  可以看出,在靶向治疗时代,及时发现敌人的食物和草的来源是最关键的一步  再次活组织检查或动态活组织检查以及下一代测序技术无疑是获取敌方食物和草类信息的关键手段  研究发现AZD9291耐药性产生了两种不同的情况:her2和met扩增  有趣的是,T790M突变完全消失了。在一个病例中,组织活检显示T790M突变发生在原发部位,不同的信号通路出现在转移部位,导致耐药性  建议联合使用her2或met抑制剂  9291耐药后有几例C797S。如果T790M消失了,只有C797S能回到第一代。如果C797S和T790m同时存在,并有一个转换关系,那么一个世代可以与三个世代结合,使其具有同等的敏感性;否则,对方没有解决办法。  (参考附件中的英语文献和图片,英语对每个人来说都是很好的翻译。)患者分享道:“对15例接受AZD9291治疗的患者的无细胞血清DNA (cfDNA)进行检测后发现,所有患者在治疗前均存在T790M突变,但在接受AZD9291治疗并产生耐药性后,6例患者出现EGFR C797S突变,5例患者保持T790M突变但未出现C797S突变。  “15例中有6例C797S突变。如果这6例病例的顺式型和反式型占总数的50%,则相当于服用9291后20%耐药,5例患者保留了T790M突变但没有c797s突变。cmet或her2是否可能被激活?四名患者失去了T790M突变,但EGFR途径仍被激活  9291有E目标,但仍然无效。也许它是弱的,所以它可能是有效的再次吃外星人,或者有其他像t790m这样的突变阻止对外星人目标的攻击。如果癌细胞以前在易瑞沙和特罗克尔的攻击范围内,但其中一些在9291的攻击范围之外,9291仍然需要与易瑞沙或特罗克尔结合。  也就是说,9291耐药还有另一种可能,即E靶的攻击能力不足。此时,联谊特仍能坚持一段时间  2015年的另一项试验也研究了AZD9291的获得性耐药性  共有15名T790M阳性EGFR突变型肺癌患者被纳入本研究,他们在接受AZD9291治疗后出现耐药性  根据耐药机制可分为三类:6例患者有C797S突变(EGFR激酶结构域的另一种突变);5例患者出现T790M突变,但C797S突变为阴性。四名患者失去了T790M等位基因微信15601605736
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